In die SENSITIZE-Studie (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03278665 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03278665?term=4sc-202&rank=1)) wurden im Phase-Ib-Teil 40 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem kutanem Melanom im fortgeschrittenen Stadium eingeschlossen, die auf eine vorangegangene Behandlung mit Anti-PD-1-Antikörpern (Checkpoint-Inhibitor) refraktär waren. Es wurden verschiedene Dosisstufen und Dosierschemata für Domatinostat untersucht, um die Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten und die Phase-II-Dosis und das Dosierschema festzulegen. Zur Bestimmung der klinischen Aktivität wurden Tumorbeurteilungen gemäß der irRECIST-Kriterien durchgeführt und sequenzielle Tumorbiopsien für die translationale Forschung entnommen.

Schlussfolgerungen aus den präsentierten Daten waren:

* Domatinostat (ein selektiver Klasse-I-HDAC-Inhibitor) wurde in Kombination mit Pembrolizumab in allen getesteten Dosisstufen bis zu 200 mg BID (zweimal täglich) sicher verabreicht
* Domatinostat 200 mg BID wurde als Phase-II-Dosis und -Dosierschema in Kombination mit Pembrolizumab festgelegt
* Klinische Aktivität konnte in dieser stark vorbehandelten Patientenpopulation, die primär refraktär auf eine vorangegangene Anti-PD-1-Therapie war (d.h. Stabilisierung bzw. Progress als bestes Ergebnis auf diese vorangegangene Therapie) mit einer Krankheitskontrollrate von 34 % (12/35) bei Patienten mit mindestens einer Tumorbeurteilung im Rahmen der Studie beobachtet werden
* Ergebnisse der translationalen Untersuchungen unterstützen den immunmodulierenden Wirkmechanismus von Domatinostat um synergistisch mit Checkpoint-Inhibition wirken zu können.

4SC möchte sich herzlich bei den Patienten bedanken, die sich zur Teilnahme an der SENSITIZE-Studie bereit erklärt haben, sowie bei den Prüfärzten und Mitarbeitern an den Studienzentren, die sie betreut haben.

Prof. Jessica Hassel erklärte: "Patienten mit metastasiertem Melanom, deren Erkrankung unter einer Anti-PD-1-Therapie fortschreit, benötigen dringend neue Behandlungsoptionen; insbesondere wenn das Melanom nicht BRAF-mutiert ist. Die SENSITIZE-Studie untersucht eine solche innovative Kombinationstherapie, die die Resistenz gegen die Anti-PD-1-Therapie überwinden soll. Die Phase-Ib-Daten des HDAC-Inhibitors Domatinostat in Kombination mit dem Anti-PD1 Antikörper Pembrolizumab bei Patienten, die auf eine Anti-PD-1-Therapie nicht ansprechen, die ich auf dem ASCO Annual Meeting 2021 im Namen meiner Co-Investigatoren der Studie präsentiere, sind vielversprechend. Mehrere Dosen und Dosierschemata von Domatinostat wurden in dieser Kombination sicher verabreicht und eine Phase-II-Dosis wurde definiert. Zum ersten Mal konnten die immunmodulierenden Eigenschaften von Domatinostat in Patienten bestätigt werden, was die wissenschaftliche Rationale für die Kombination mit Checkpoint-Inhibition weiter untermauert. Etwa ein Drittel dieser refraktären Melanompatienten erreichte eine Krankheitskontrolle, einige von ihnen für bis zu 2 Jahre, was bemerkenswert ist und die weitere Untersuchung von Domatinostat in Kombination mit Anti-PD-1-Therapien rechtfertigt."

Dr. Jason Loveridge, Vorstand der 4SC: "SENSITIZE ist die erste klinische Studie mit Domatinostat in Kombination mit Checkpoint-Inhibition. Das primäre Ziel des Phase-Ib-Teils der Studie war es, die Sicherheit und Verträglichkeit von Domatinostat in dieser Kombination zu untersuchen und eine Phase-II-Dosis und ein Dosisregime zu etablieren. Dieses Ziel wurde erreicht und bildet die Grundlage für unser laufendes klinisches Programm – auch in anderen Indikationen in Kombination mit Checkpoint-Inhibition.

In Bezug auf die Wirksamkeit ist eine Krankheitskontrollrate von 34% gut, insbesondere in einer so schwierig zu behandelnden Patientenpopulation, bei der sich überraschenderweise bei den untersuchten Tumorproben ein entzündlicher aber immunsupprimierter Immunphänotyp und ein Bild mit sozusagen bereits „erschöpften" T-Zellen zeigte. Insgesamt geben uns die SENSITIZE-Studiendaten großen Ansporn für unser laufendes klinisches Entwicklungsprogramm im Merkelzellkarzinom mit den Studien MERKLIN 1 und 2 in Kombination mit Avelumab, bei denen wir weniger immunsupprimierte Tumore und die Hochregulierung der Antigenpräsentation durch Domatinostat als potenziellen Schlüsselfaktor für eine klinische Aktivität (der Kombination) in dieser Krebsart erwarten".

Über Domatinostat

Domatinostat (http://www.4sc.de/produktpipeline/4sc-202/) ist ein oral verabreichter, niedermolekularer, Klasse-I-spezifischer HDAC-Inhibitor. Domatinostat verstärkt die körpereigene Immunantwort gegen Krebs. Das Tumor- und das den Tumor umgebende Gewebe wird durch Domatinostat verändert, so dass der Tumor für das Immunsystem besser erkennbar und empfänglich für gleichzeitige Checkpoint-Inhibition wird. Immunzellen können damit leichter in den Tumor einwandern und diesen bekämpfen (Bretz et al., 2019).

Domatinostat wurde in einer Phase-I-Studie mit 24 intensiv vorbehandelten Patienten mit verschiedenen weit fortgeschrittenen Blutkrebsarten untersucht und hat sich als gut verträglich erwiesen (Tresckow et al., 2019). Mit einer vollständigen Remission und einem teilweisen Ansprechen konnten vielversprechende Anzeichen auf Wirksamkeit der Monotherapie beobachtet werden.

Neben dem Potenzial von Domatinostat als Monotherapie fokussiert die 4SC ihre Entwicklungsaktivitäten für Domatinostat auf die Evaluierung von Domatinostat als Partner in Kombinationstherapien, insbesondere im Bereich der Immunonkologie. Dazu hat 4SC eine Phase-Ib/II-Studie mit Domatinostat in Kombination mit dem anti-PD-1 Antikörper Pembrolizumab (einem sogenannten Checkpoint-Inhibitor) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom gestartet – initiale Daten des ersten Teils der Studie wurden auf dem ESMO Kongress 2019 (Hassel et al., abstract #5545) präsentiert.

Eine zweite Phase-II-Studie mit Domatinostat in Kombination mit dem anti-PD-L1 Antikörper Avelumab (ebenfalls einem Checkpoint-Inhibitor) wird derzeit von Prof. David Cunningham am The Royal Marsden NHS Foundation Trust (London, Vereinigtes Königreich) bei Patienten mit fortgeschrittenem, Mikrosatelliten-stabilem Magen-Darm-Krebs durchgeführt.

Darüber hinaus wird in Zusammenarbeit mit dem Netherlands Cancer Institute in Amsterdam die DONIMI-Studie, eine multizentrische, Prüfarzt-initiierte Phase-Ib-Studie, durchgeführt, in der die Kombination von Domatinostat, Nivolumab und Ipilimumab an Hochrisikopatienten mit Melanom im Stadium III in einem neoadjuvanten Ansatz getestet wird.

Um dieses Entwicklungsprogramm voranzutreiben, hat die 4SC mit der Merck KGaA eine Liefervereinbarung für Avelumab (Anti-PD-L1-Antikörper) zur Durchführung von zwei klinischen Phase-II-Studien mit Domatinostat in Kombination mit Avelumab bei Patienten mit Merkelzell-Karzinom (MCC) im fortgeschrittenen Stadium, deren Erkrankung nach vorangegangener Anti-PD-(L)1-Monotherapie weiter fortschreitet (MERKLIN 2), sowie bei metastasierten nicht-vorbehandelten Patienten (MERKLIN 1), unterzeichnet.

Über die SENSITIZE-Studie: Domatinostat + Pembrolizumab zur Behandlung von Melanom

Die Phase-Ib/II-Studie SENSITIZE (ClinicalTrials. gov Identifier: NCT03278665 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03278665?term=4sc-202&rank=1)) wird in insgesamt sechs zertifizierten Hautkrebszentren in Deutschland und einem Zentrum in Italien durchgeführt. In die Studie werden bis zu 40 Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem kutanem Melanom eingeschlossen, die auf eine Behandlung mit anti-PD-1-Antikörpern (Checkpoint-Inhibitoren) nicht angesprochen haben.

Verschiedene Patientenkohorten werden mit Domatinostat in Kombination mit Pembrolizumab in unterschiedlichen Dosierungen und Behandlungsschemata behandelt, wobei das primäre Ziel der Studie ist, die Sicherheit und Verträglichkeit von Domatinostat in Kombination mit Pembrolizumab zu prüfen und die Phase II-Dosierung und das Behandlungsschema für Domatinostat in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren für die weitere Entwicklung zu bestimmen. Weitere wichtige Endpunkte dienen dazu, die Wirksamkeit der Kombinationstherapie gegen den Krebs zu beurteilen. Darüber hinaus werden im Rahmen der Studie Veränderungen von wichtigen immunologischen Biomarkern untersucht, um besser zu verstehen, wie Domatinostat dazu beiträgt, die Empfänglichkeit der Patienten auf eine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren zu verbessern. 4SC hat Topline-Ergebnisse der ersten 23 Patienten der Studie auf dem ESMO Kongress 2019 (Hassel et al., abstract #5545) präsentiert.

Zukunftsbezogene Aussagen

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