Der öffentlich-private Verein für Translationale Forschung, Ksilink, hat sich diesen Monat zusammen mit Industrie- und gemeinnützigen Partnern einer Kooperationsinitiative angeschlossen, die vom Broad Institute of MIT und Harvard ins Leben gerufen und koordiniert wurde, um einen großen Bildgebungdatensatz von mehr als 1 Milliarde Zellen und deren Reaktion auf die Behandlung mit über 140.000 chemischen Moleküle und genetische Perturbationen zu erstellen.

Dieser Datensatz von Mikroskopiebildern wird die größte Sammlung von Zellbildern darstellen, die durch “Cell Painting” erzeugt wurden. Er soll als Referenzsammlung dienen, um potenzielle Anstrengungen zur Entdeckung und Entwicklung neuer Therapeutika voranzutreiben. Zwölf äusserst renommierte Partner aus der Biotechnologie- und Pharmaindustrie haben sich den Bemühungen des Broad Institutes angeschlossen, dem so genannten “Joint Undertaking in Morphological Profiling with Cell Painting (JUMP-CP)” Konsortium.

Sobald die Referenzsammlung erstellt ist, steht sie den Mitgliedern des Konsortiums im ersten Jahr exklusiv zur Verfügung. Danach hat auch die wissenschaftlichen Gemeinschaft freien Zugang zu dem Bilddatensatz. Mögliche Anwendungen umfassen die Vorhersage der Aktivität und Toxizität von potentiellen Arzneimitteln in Zellen, die Zuordnung geeigneter Arzneimittel zu verschiedenen Krankheitszuständen und vieles mehr.

Unterstützung der patientenbasierten, phänotypischen Wirkstoffentdeckung und -entwicklung mit bildgebenden Verfahren

Ksilink zielt darauf ab, neue Medikamente mithilfe von Zellmodellen zu identifizieren und zu entwickeln, die direkt aus Zellmaterial von Patienten mit genetischen Mutationen entwickelt wurden. Diese physiologisch hochrelevanten Krankheitsmodelle werden für das hochauflösende phänotypische Hochdurchsatz-Screening (HTS-HCS) verwendet. Die zellmikroskopischen Bilder enthalten eine Vielzahl von Informationen über den Status der Zelle: ob sie erkrankt ist, wie sie auf eine medikamentöse Behandlung anspricht oder ob beispielsweise ein bestimmter Signalweg gestört wurde.

In diesem Zusammenhang entwickelt Ksilink spezielle Techniken zur Analyse multiparametrischer Zellmuster unter Verwendung von Deep-Learning-Algorithmen. Die Verwendung künstlicher Intelligenz ermöglicht es, selbst sehr subtile, strukturelle Veränderungen in den Zellen zu erkennen, wenn sie einer biologisch aktiven Substanz ausgesetzt sind.

Dieser Ansatz wird als Zielmolekül-agnostisch beschrieben: Ksilink konzentriert sich nicht auf ein bestimmtes Zielmolekül oder einen bestimmten Signaltransduktionsweg, sondern testet die Verbindungen im vollständigen, komplexen Zellsystem. Dies wird allgemein als phänotypisches oder zellbasiertes Screening bezeichnet.

Die im Rahmen des JUMP-CP-Projekts durchgeführten Analysen der bildgebenden Verfahren können benutzt werden, um die Mechanismen zu bestimmen, die in Zellen in Gegenwart von chemischen Substanzen ausgelöst werden. Dies ermöglicht Ksilink den Zugriff auf einen annotierten Satz von über 140.000 Substanzen und genetischen Störungen, und kann so die Bestimmung der Wirkmechanismen von potentiellen Arzneimitteln fördern, die in Ksilink’s phänotypischen Screening-Kampagnen identifiziert wurden.

Das JUMP-CP-Team, das am Broad Institute von Dr. Anne Carpenter koordiniert wird, wird eine grosse Masse zellulärer Bildgebungsdaten erstellen, um zellbiologische Erkenntnisse zu ermöglichen, die die Entdeckung und weitere Entwicklung von Arzneimitteln fördern. Ziel ist es, die Wirkung jeder Substanz oder jedes Gens auf die Form und Aktivität der Zellen zu identifizieren und somit einen morphologischen Atlas zu erstellen, auf den die Forscher in ihren eigenen Studien als Grundlage zurückgreifen können. Mit dieser Referenz bildbasierter Zellprofile könnten Wissenschaftler ihre Ergebnisse vor Eintritt klinischer Studien bei Patienten vergleichen, um den wahrscheinlichen Wirkungsmechanismus eines Arzneimittels oder die Auswirkungen einer Genvariante zu bestimmen.

"Letztendlich wollen wir mikroskopische Bilder von Zellen so zugänglich und analysierbar machen wie Genome und Transkriptome", sagt Carpenter.

„Ksilink freut sich sehr, Teil dieses qualitatif hochwertigen Konsortiums zu sein. Dadurch können wir unsere translationalen Möglichkeiten verbessern, um neue Klassen von Molekülen für die Entwicklung von Arzneimitteln für Krankheiten mit hohem medizinischen Bedarf zu identifizieren “, sagt De Lacombe, Geschäftsführer von Ksilink.

Erstellen eines exquisiten Referenzdatensatzes auf der Grundlage des Wissens des Broad Institute

Das Konsortium wird die von Broad Institute entwickelte Technologie “Cell Painting » verwenden, um die Zellmorphologie systematisch zu untersuchen, und den Referenzdatensatz zu erstellen. Aus Zellbildern extrahierte Daten erfassen Informationen zu Dutzenden von Merkmalen, um zu studieren, wie die Zelle von der jeweiligen chemischen Verbindung oder genetischen Störung betroffen ist. Dies ermöglicht es Wissenschaftlern, die zugrunde liegende Biologie mithilfe der automatisierten Bildanalyse zu untersuchen. Die Zusammenarbeit wird anteilig vom « Bits to Bytes Capital Call des Massachusetts Life Sciences Center (MLSC) » finanziert.

Weitere Informationen finden Sie auch im Referenzartikel des Broad Institute: https://www.broadinstitute.org/news/broad-institute-launches-academic-industry-cell-imaging-consortium-speed-drug-discovery-and