Aktuelle Daten aus der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ARASENS bestätigen einen gleichbleibenden Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) von Darolutamid plus Androgendeprivationstherapie (ADT) und Docetaxel bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs (mHSPC) in den verschiedenen Subgruppen. Betrachtet wurden Untergruppen basierend auf der Ausbreitung von Metastasen (Knochenmetastasen oder Metastasen in anderen Organen) und des alkalischen Phosphatasewertes (ALP) (< oder ≥ oberer Grenzwert des Referenzbereiches [ULN] bei Studienbeginn) im Vergleich zur derzeitigen Standardbehandlung, ADT plus Docetaxel.¹ Beide Faktoren, die Metastasenausbreitung und der ALP-Wert, sind bekannte prognostische Faktoren für mHSPC. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse (AE) war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar.

Von den 1.306 randomisierten mHSPC-Patienten wiesen 79,5 % Knochenmetastasen (M1b) und 17,5 % Metastasen in anderen Organen (M1c) auf; 55,5 % hatten einen ALP-Wert über dem Grenzwert (≥ ULN).

„Die neuesten Ergebnisse der ARASENS-Studie bestätigen den Gesamtüberlebensvorteil von Darolutamid plus ADT und Docetaxel in verschiedenen mHSPC-Patienten-Untergruppen. Die Daten liefern behandelnden Ärzten zusätzliche Informationen für Patienten, die von dieser Therapie profitieren könnten – sobald diese verfügbar ist“, sagte Dr. Karim Fizazi, Professor für Medizin am Institut Gustave Roussy in Villejuif, Frankreich.

In der ARASENS-Studie wurden 1.306 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Darolutamid plus ADT und Docetaxel oder Placebo plus ADT und Docetaxel. Die Randomisierung erfolgte anhand der Metastasen-Ausbreitung gemäß dem am häufigsten verwendeten Krebs-Staging-System, der TNM-Klassifikation (Tumor, Lymphknoten, Metastasen): nur nichtregionale Lymphknoten betroffen [M1a]; Knochenmetastasen nachweisbar; mit oder ohne Lymphknotenmetastasen [M1b]; andere Organe betroffen; mit oder ohne Lymphknoten-/Knochenmetastasen [M1c] und ALP-Wert (< oder ≥ ULN bei Studienbeginn).

In den jeweiligen Subgruppen wurde ein gleichbleibender Vorteil für das Gesamtüberleben mit Darolutamid plus ADT und Docetaxel im Vergleich zu ADT plus Docetaxel festgestellt, mit einer Verringerung des Sterberisikos um 33 % für die Untergruppe M1b (Hazard Ratio [HR]=0,66, 95% CI 0,54-0,80) und 21 % für M1c (HR=0,76, 95% CI 0,53-1,10). Die Untergruppe M1a (n=39) bestand aus zu wenigen Patienten für einen aussagekräftigen Vergleich. Bei Patienten mit ALP <ULN betrug die Verringerung des Sterberisikos 36% (HR=0,65, 95% CI 0,47-0,89) und 31% bei Patienten mit ALP ≥ULN (HR=0,69, 95% CI 0,56-0,85).

Die Ergebnisse der Subgruppen-Analyse ergänzen die bereits vorliegenden Daten der ARASENS-Studie. In der Gesamtstudien-Population senkte Darolutamid plus ADT und Docetaxel das Sterberisiko bei Patienten mit mHSPC im Vergleich zu ADT plus Docetaxel signifikant um 32,5 % (HR 0,68; 95% CI 0,57-0,80; P<0,001).

Die Auswertungen zur Sicherheit der Behandlung zeigen, dass die Inzidenz unerwünschter Ereignisse jeglichen Grades, von Grad 3-5 und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen in der Gesamtpopulation in beiden Studienarmen vergleichbar war. Die höchsten Inzidenzen der häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (≥10%) traten während der sich überlappenden Docetaxel-Behandlung in beiden Studienarmen auf. Die meisten dieser unerwünschten Ereignisse sind als Docetaxel-bedingte unerwünschte Ereignisse bekannt.

„Zusammen mit den ARAMIS-Daten zum nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (nmCRPC) unterstreichen die neuesten Ergebnisse der ARASENS-Studie bei mHSPC das Potenzial von Darolutamid als gut verträgliche Hormontherapie für geeignete Prostatakrebspatienten weltweit“, sagte Tara Frenkl, MD, MPH, Head of Oncology Development, Oncology Strategic Business Unit bei Bayer. „Wir freuen uns, mit künftigen Analysen weiter auf den Erkenntnissen aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von Darolutamid bei metastasierendem hormonsensitivem Prostatakrebs aufzubauen.“

Darolutamid wird gemeinsam von Bayer und dem weltweit tätigen Pharmaunternehmen Orion aus Finnland entwickelt.
Über die ARASENS-Studie²
ARASENS ist die einzige randomisierte, prospektiv angelegte, doppelblinde zulassungsrelevante Studie, in der die Einnahme eines oralen Androgenrezeptor-Inhibitors (ARi) der zweiten Generation, Darolutamid, in Kombination mit Docetaxel und einer Androgendeprivationstherapie (ADT), einer in Leitlinien empfohlenen Standardtherapie, für Patienten mit metastasierendem hormonsensitivem Prostatakrebs (mHSPC) verglichen wurde. In der Studie wurden 1.306 neu diagnostizierte Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich 600 mg Darolutamid oder ein entsprechendes Placebo. Dazu bekamen sie Docetaxel und eine Standard-ADT.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Zu den sekundären Endpunkten zählten die Zeit bis zum Auftreten von kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC), die Zeit bis zur Schmerzprogression, die Zeit bis zum ersten symptomatischen skelettalen Ereignis (SSE) und die Zeit bis zum Beginn einer nachfolgenden Krebstherapie, bewertet jeweils im Abstand von 12 Wochen. Daneben wurden unerwünschte Ereignisse (AE) als Maß für die Sicherheit und Verträglichkeit erfasst.

Über das metastasierte hormonsensitive Prostatakarzinom
Prostatakrebs ist die weltweit zweithäufigste Krebsart bei Männern. Im Jahr 2020 wurde Schätzungen zufolge bei etwa 1,4 Millionen Männern weltweit Prostatakrebs diagnostiziert. Rund 375.000 Patienten starben an der Erkrankung.³

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung findet sich bei den meisten Patienten ein lokal begrenztes Prostatakarzinom: Der Tumor ist auf die Prostata beschränkt und kann meist durch eine kurative Operation oder Radiotherapie behandelt werden. Falls die Krankheit entweder metastasiert oder sich erneut lokal ausbreitet (Rezidiv), ist die sogenannte Androgendeprivationstherapie (ADT) die Behandlungsmethode der Wahl für diesen hormonsensitiven Tumor. Derzeitige Behandlungsoptionen für Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom sind eine Hormontherapie wie ADT, eine Kombination aus Androgenrezeptor-gerichteten Therapien und ADT oder eine Kombination aus dem Chemotherapeutikum Docetaxel und ADT. Trotz dieser Behandlung kommt es bei der Mehrheit der Männer mit mHSPC zu einem weiteren Fortschreiten bis hin zu einer kastrationsresistenten Erkrankung (mCRPC), die mit hoher Krankheitslast und einer geringeren Überlebensdauer einhergeht.

Über Nubeqa^® (Darolutamid)
Darolutamid ist ein oraler Androgenrezeptor-Inhibitor (ARi) mit einer einzigartigen chemischen Struktur, der mit hoher Affinität an den Rezeptor bindet und eine starke antagonistische Wirkung zeigt. Die Rezeptorfunktion und das Wachstum der Prostatakrebszellen werden dadurch gehemmt. In vergleichenden präklinischen Tierstudien und einer Phase-I-Studie an gesunden Probanden zeigte Darolutamid eine geringe Penetration der Blut-Hirn-Schranke. Die niedrige Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke könnte die insgesamt niedrige Inzidenz an zentralnervösen unerwünschten Ereignissen (AE) im Vergleich zu Placebo erklären, die in der Phase-III-Studie ARAMIS beobachtet wurden. Ebenso darauf zurückzuführen sein könnte die signifikante Verbesserung des Sprachgedächtnisses, was im Darolutamid-Arm der Phase-II-Studie ODENZA festgestellt wurde.
Das Produkt ist unter dem Markennamen Nubeqa^® in mehr als 60 Märkten weltweit für die Behandlung von Patienten mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC) mit einem hohen Risiko für Metastasenbildung zugelassen – darunter in den USA, der EU, Japan und China. Der Wirkstoff wird zusätzlich in weiteren Studien in diversen Stadien von Prostatakrebs untersucht. Dazu gehört die ergänzende Phase-III-Studie ARANOTE zur Bewertung von Darolutamid plus Androgendeprivationstherapie (ADT) im Vergleich zu ADT allein beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakrebs (mHSPC). Die australische und neuseeländische Urogenital- und Prostatakrebs-Studiengruppe (ANZUP) leitet die internationale Phase-III-Kooperationsstudie DASL-HiCaP (ANZUP1801), in der Darolutamid als adjuvante Behandlung bei lokalisiertem Prostatakrebs mit sehr hohem Rezidivrisiko untersucht wird. Informationen zu diesen Studien erhalten Sie auf www.clinicaltrials.gov

¹ Bertrand T et al, Overall Survival with Darolutamide Versus Placebo in Combination with Androgen-Deprivation Therapy and Docetaxel by Stratification Factors in the Phase 3 ARASENS Trial. Presented at EAU22 July 2022
² Smith R et al. N Engl J Med 2022; 386:1132-1142
³ Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.3322/caac.21660. Accessed June 2022
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